Un nuevo estudio sugiere que el medicamento contra la malaria hidroxicloroquina inhibe las vías que impulsan la resistencia al agente de quimioterapia cisplatino en los cánceres de cabeza y cuello y restaura los efectos de muerte tumoral del cisplatino en modelos animales.
Los hallazgos, publicados hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences por científicos de la Universidad de Pittsburgh y UPMC, allanan el camino para un ensayo clínico que combina cisplatino e hidroxicloroquina para tratar los cánceres de cabeza y cuello resistentes a la quimioterapia.
"Cuando atiendo a pacientes con cáncer de cabeza y cuello, a menudo veo que la quimioterapia falla. El cisplatino es un medicamento de quimioterapia muy importante, pero la resistencia tumoral al cisplatino es un gran problema", dijo el coautor principal Umamaheswar Duvvuri, MD, Ph.D., cirujano de cabeza y cuello en el Centro oncológico HILLMAN de UPMC y profesor de otorrinolaringología en la Escuela de Medicina de Pitt. Mi laboratorio está interesado en comprender los mecanismos de resistencia para que podamos encontrar mejores formas de tratar a estos pacientes".
Investigaciones anteriores mostraron que una proteína llamada TMEM16A está relacionada con la resistencia al cisplatino en tumores de pacientes. La sobreexpresión de esta proteína, que ocurre en aproximadamente el 30% de los cánceres de cabeza y cuello, también se asocia con una disminución de la supervivencia.
TMEM16A pertenece a un grupo de proteínas llamadas canales iónicos. A caballo entre la envoltura externa de la célula, estas proteínas proporcionan un pasaje a los iones cloruro, que regulan la activación muscular y nerviosa y el transporte de sal y agua. Debido a que el transporte deficiente de cloruro generalmente está relacionado con enfermedades neurológicas y renales como la epilepsia, la fibrosis quística y los cálculos renales, Duvvuri se sorprendió por el vínculo entre TMEM16A y el cáncer.
"Siempre ha sido un poco un rompecabezas por qué un canal iónico está regulado al alza en el cáncer", dijo. "Esta investigación proporciona pistas importantes para resolver este rompecabezas".
El nuevo estudio sugiere que TMEM16A promueve la expulsión de cisplatino en compartimentos celulares llamados lisosomas. En una célula sana, los lisosomas actúan como un sistema de reciclaje y eliminación de desechos, descomponiendo moléculas para su reutilización y expulsando detritos celulares.
En tumores que sobreexpresan TMEM16A, esta proteína impulsa una nueva vía de señalización, aumentando la producción de lisosomas, que secuestran y expulsan cisplatino de la célula, según el primer autor Avani Vyas, Ph.D., asociado postdoctoral en Pitt.
"Demostramos que las células cancerosas tienen un mecanismo activo para descartar los medicamentos quimioterapéuticos", agregó el coautor principal Kirill Kiselyov, Ph.D., profesor asociado de ciencias biológicas en Pitt. "Después de diseccionar este proceso en un nivel fundamental e identificar TMEM16A como un nodo crítico, el siguiente paso fue probar si interrumpir este proceso con hidroxicloroquina podría tener potencial traslacional".
La hidroxicloroquina es un agente antipalúdico que inhibe la función lisosomal. Para evaluar su potencial para tratar los cánceres resistentes al cisplatino, el equipo primero implantó células cancerosas humanas en la membrana que rodea al embrión en huevos de gallina fertilizados.
Encontraron que los óvulos tratados con hidroxicloroquina y cisplatino tenían una mayor muerte de células tumorales que los tratados con cisplatino solo.
Del mismo modo, en ratones con tumores derivados de células cancerosas humanas resistentes al cisplatino, la combinación de hidroxicloroquina y cisplatino ralentizó el crecimiento del tumor más que cualquiera de los compuestos solos.
"Estos experimentos sugieren que la hidroxicloroquina tiene un efecto sinérgico con el cisplatino", explicó Duvvuri. "Esto es relevante para los pacientes porque la reutilización de la hidroxicloroquina, que es un medicamento existente, nos permitirá traducir estos hallazgos a la clínica mucho más rápido de lo que podríamos con un nuevo compuesto".
Los investigadores ahora están diseñando un ensayo clínico de fase II para tratar a pacientes con cáncer de cabeza y cuello con una combinación de hidroxicloroquina y cisplatino.
Otros autores que contribuyeron a este estudio fueron Roberto Gómez-Casal, MS, Jonathan Pacheco, Ph.D., y Gerald RV Hammond, Ph.D., todos de Pitt; Silvia Cruz-Rangel, Ph.D., de Pitt y UPMC; Hugo Villanueva, Ph.D., Baylor College of Medicine; Andrew G. Sikora, MD, Ph.D., del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas; y Pavithra Rajagopalan, Ph.D., y Devraj Basu, MD, Ph.D., ambos de la Universidad de Pensilvania.
Esta investigación fue apoyada por el Departamento de Asuntos de Veteranos (IO1-002345), los Institutos Nacionales de Salud (RO1-DE028343), la Fundación de la Familia Myers, la Fundación PNC y la Fundación Eye & Ear.
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